Nykøbing slot blev grundlagt som kongelig borg i anden halvdel af 1100 tallet under Valdemar den Store og Knud 6. Det skulle sammen med Vordingborg Slot være støtte for de danske togter til egnene syd for Østersøen. I krigene, der fulgte efter Christoffer 1‘s død i 1250 blev slottet hærget af lybeckerne med hjælp fra hertug Valdemar 4. I denne periode boede enkedronning Margrete Sambiria på slottet. Slottet blev også hærget af de fredløse i forening med norske styrker i de uroligheder, som fulgte efter drabet på Erik Klipping i 1286. Christoffer 2 døde på slottet 2. august 1332. I 1534 overgav slottets kommandant, Knud Pedersen Gyldenstjerne, slottet til grev Christoffer af Oldenburg, som sammen med lybeckerne kæmpede for løsladelsen af Christian 2 fra Sønderborg Slot og for hans genindsættelse som konge. I 1570 boede Frederik 2 i lange tider på slottet for at være tæt på fredsforhandlingerne efter syvårskrigen. Disse fandt sted i Stettin. Frederik 2’s enkedronning, Sophie af Mechlenburg, boede på slottet fra 1588 til 1631. I denne periode blev hun landets rigeste godsbesidder. Fra 1634 til 1647 boede den udvalgte prins Christian og prinsesse Magdalene Sibylle på slottet. I 1659 boede svenske Karl 10 Gustav i perioder på slottet, mens hans styrker havde besat Danmark. Fra 1670-1685 boede enkedronning Sophie Amalie tit på slottet. Herefter boede enkedronning Charlotte Amalie tit på slottet fra 1699-1714.
