I 1490 blev hertugdømmerne opdelt mellem Hans og hans bror Frederik, så Hans fik den del, hvor Segeberg lå og Frederik fik den del, hvor Gottorp Slot lå. Delene kaldtes så den Segebergske del og den gottorpske del. Brødrene regerede delene i fællesskab, men Frederik måtte anerkende Hans som sin lensherre for den del af hans område, som lå i Slesvig. Denne ordning fortsatte med Frederik og Christian 2 frem til 1523. Fra 1523 til 1544 blev området regeret af først Frederik 1 og efterfølgende af Christian 3.alber
I 1544 blev området delt mellem Christian 3 og hans to halvbrødre, Hans den Ældre og Adolf, således at Christian fik den sønderborgske del, Hans fik den haderslevske del og Adolf fik den gottorpske del. Allerede i 1559 erobrede de tre hertuger (nu Frederik 2 i stedet for Christian 3) Ditmarsken og opdelte dette område imellem sig. I 1564 blev den sønderborgske del igen opdelt mellem Frederik 2 og Hans den Yngre, så Hans fik Sønderborg. Hans den Ældre døde barnløs i 1580, og herefter blev den haderslevske del delt mellem Adolf og Frederik 2, og Hans den Yngre, så Frederik 2 fik Haderslev og Hans den Yngre fik området syd for Flensborg Fjord, hvor han byggede slottet Glücksborg
Adolfs barnebarn, Frederik 3 knyttede forbindelse til det svenske kongehus, idet hans datter, Hedvig Eleonora, giftedesig med den svenske konge, Karl 10 Gustav. Ved Roskildefreden i 1658 og igen i København i 1660 blev Frederik 3, svensk lensmand i stedet for dansk, ligesom det blev fastsat, at Gottorp havde fuld statslig suverænitet over besiddelserne i Slesvig og Holsten. Gottorp forstatte samarbejdet med Sverige under Store Nordiske Krig, men blev besejret af Danmark, så ved freden efter Store Nordiske Krig i 1721 overtog den danske konge, Frederik 4 Gottorp Slot og de gottorpske besiddelser i Slesvig. I 1773 overtog den danske konge også de gottorpske besiddelser i Holsten, og herefter var den danske konge herug i Holsten, men formelt underlagt Det tyske Kejserrige, mens han var hertug i Slesvig med sig selv som lensherre. Fra 1815 var Holsten tilknyttet Det tyske Forbund men stadig med den danske konge som hertug. De to hertugdømmer dannede sammen så med Lauenborg og kongeriget Danmark helstaten Danmark.
I 1848 ville Holsten og ledende kræfter i Slesvig løsrive de to hertugdømmer fra Danmark og indsætte Christian August af Augstenborg som regent. Det førte til Første Slesvigske Krig, hvor hertugdømmer i starten var støttet af Det tyske Forbund. Men da forbundet blev presset til at droppe støtten, endte krigen med dansk sejr i 1851. Stormagterne dikterede, at styreforholdene skulle være uændrede, så hertugdømmerne indgik i helstaten Danmark.
Modstanden mod Danmark fortsatte dog og blev kun forstærket ved udsigten til, at Danmark ville lade junigrundloven fra 1849 gælde i helstaten. Efter at Danmark havde indført novemberforfatningen i 1863, som reelt indlemmede Slesvig i kongeriget, besatte tyske tropper Holsten og tængte ind i Slesvig og op i Jylland. Krigen sluttede i sommeren 1864 efter store danske nederlag ved Dybbøl og på Als. Hertugdømmerne blev indlemmet i Preussen og syntes tabte for kongeriget. Efter Tysklands nederlag i 1. Verdenskrig, blev det dikteret fra de vindende magter, at Slesvig skulle deles mellem Tyskland og Danmark efter en folkeafstemning. Resulatet blev den nuværende grænse lige nord for Flensborg, hvorved Slesvig nu var delt i to.
Oversigt over personer fra Slesvig-Holsten med særlig tilknytning til Danmark. De danske konger, som også var hertuger, er pånær Frederik 1 ikke medtaget